Il trattamento della psoriasi: quale Rivoluzione?

Il trattamento della psoriasi: quale rivoluzione?
Cosa è realmente cambiato nell'ultimo decennio e cosa aspettarsi nel prossimo futuro
 
Luigi Naldi, Unità complessa di Dermatologia, ULSS 8 Berica - Ospedale san Bortolo, Vicenza Centro Studi GISED, Bergamo
 
Un rilevante numero di nuovi farmaci, in gran parte classificabili come "biologici", sono entrati nel mercato a partire dal 2005, e altri vi entreranno nel prossimo futuro, destinati al trattamento della psoriasi. Parallelamente all'arricchimento dell'armamentario terapeutico, l'immuno-patogenesi della psoriasi si è andata chiarendo pur rimanendo, ancora non definite, le fasi iniziali del processo infiammatorio. I ricercatori, le organizzazioni di pazienti, le società scientifiche, e gli editori di riviste mediche, senza contare i responsabili delle aziende farmaceutiche, sono tutti d'accordo sul fatto che siamo entrati in una "nuova era"1, se non proprio in una "rivoluzione" nella gestione della psoriasi. Resta il fatto che, nonostante i progressi nello sviluppo di trattamenti efficaci, persistano varie aree di incertezza e bisogni insoddisfatti. Gran parte della ricerca si è concentrata sulla psoriasi cronica a placche, la forma più comune, ignorando varietà rare e di difficile gestione come la psoriasi pustolosa. Inoltre, persiste una quota di non-responder ai trattamenti il cui profilo clinico è, in larga parte, non definito. Ancora, il controllo della malattia richiede un trattamento che si protrae in modo indefinito nel tempo e non è chiaro, nel lungo periodo, quale sia la strategia di gestione più efficace ed efficiente. Infine, rimane non chiarito se si possano prevenire con interventi sufficientemente precoci l'insorgenza e la progressione della malattia e delle sue co-morbidità, prima fra tutte l'artrite psoriasica.

Di cosa parliamo quando parliamo di psoriasi

La psoriasi è una malattia infiammatoria, immuno-mediata ove gioca un ruolo tanto l'immunità innata che quella adattativa e in cui al processo infiammatorio si associa, caratteristicamente, un'accelerata proliferazione delle cellule che compongono l'epidermide e un'iperplasia dei vasi del derma. I linfociti coinvolti sono soprattutto i linfociti Th17 che rilasciano citochine, quali interleuchina-17 e Tumor Necrosis Factor (TNF), considerati i mediatori responsabili delle alterazioni tessutali. Le conseguenze cliniche del processo sono note: la formazione e persistenza di aree arrossate sulla pelle rivestite da squame biancastre, talora associate a pustole non follicolari. Nel 10-20% dei soggetti la psoriasi cutanea si combina con una caratteristica artrite, l'artrite psoriasica2.(Figura 1). La psoriasi ha una prevalenza nella popolazione generale italiana attorno al 3%. Si può dunque calcolare che esistano, in Italia, circa 1.700.000 pazienti sofferenti della malattia. Di questi, una proporzione nell?ordine del 10-20% soffre di forme medio-gravi, mentre, una proporzione attorno allo 0,1% soffre di varianti molto gravi o complicate come la psoriasi eritrodermica e la psoriasi pustolosa generalizzata3. Alla comparsa della psoriasi, concorre una predisposizione su base poligenica, in associazione con svariati fattori ambientali (eredità multifattoriale). Tra i principali fattori di rischio non genetici e quindi potenzialmente modificabili sono stati identificati, in particolare, il fumo di sigaretta, il sovrappeso e l'obesità, le infezioni (specie le infezioni streptococciche), alcuni farmaci (interferoni, sali di litio), traumi fisici, gli eventi di vita stressanti. La psoriasi cronica a placche, la forma più comune di psoriasi, viene distinta per gravità in psoriasi lieve e moderata-grave. Idealmente, una misura di gravità della psoriasi dovrebbe tenere in considerazione svariati parametri: estensione delle lesioni, intensità dei segni e sintomi, grado di disabilità sociale e psicologico connesso con la presenza della malattia, risposta a precedenti terapie, comorbidità. La misura più frequentemente adottata nella ricerca clinica, pur avendo svariati limiti che verranno discussi più avanti, è un indice numerico che combina l?estensione delle lesioni cutanee con segni clinici, il cosiddetto ?Psoriasis Area and Severity Index? (PASI). Alternativamente all'indice PASI, può essere considerata la Body Surface Area (BSA), cioè la superficie cutanea interessata da lesioni. Piuttosto arbitrariamente, valori di indice PASI superiori a 10 o di BSA superiori al 10% sono accettati come indicatori di una psoriasi moderata-grave. La valutazione clinica non può considerarsi completa se non si prende in esame anche una misura del grado di disabilità associato alla malattia. Nelle sperimentazioni cliniche, si fa in genere ricorso a scale di qualità di vita generiche o specifiche per la malattia, tra cui la più utilizzata è il Dermatology Life Quality Index (DLQI). Va notato come malattie di altri organi siano considerate con ben maggiore serietà rispetto alle condizioni che colpiscono la pelle. Eppure, la pelle è l'organo che più direttamente concorre a definire l'immagine del corpo e a influenzare la rete di relazioni sociali. Abbiamo memoria da secoli passati di processi di stigmatizzazione ed emarginazione delle persone sofferenti di pelle, fossero esse l'ulceroso o il lebbroso. Questo atteggiamento persiste, in forme velate, anche ai nostri giorni: un paziente con un problema dermatologico non induce, generalmente, una reazione di compassione e avvicinamento ma, più spesso, repulsione e allontanamento. Il medico che affronta la gestione clinica della psoriasi ha una responsabilità importante: quella di permettere al proprio paziente una vita personale e una realizzazione sociale il più possibile soddisfacenti. A tale responsabilità, nel sistema sanitario pubblico, si associa la necessità di ottenere i risultati a un costo sostenibile per la collettività.
 
La rivoluzione terapeutica
Le modalità terapeutiche per la psoriasi sono abitualmente classificate in tre grandi gruppi: trattamenti topici, trattamenti con luce ultravioletta e trattamenti sistemici. La scelta del trattamento dipende da vari fattori e, in particolare, dalla gravità della psoriasi cutanea e dalla presenza o meno di artrite. La psoriasi lieve può essere trattata con farmaci topici anche se l'aderenza al trattamento è spesso ridotta. La psoriasi moderata-grave richiede l'impiego di trattamenti con luce ultravioletta (da considerare nelle forme moderatamente gravi) o con farmaci sistemici. Qualora vi sia artrite il trattamento d'elezione è sistemico. Gli avanzamenti più significativi nella gestione clinica della psoriasi, si sono avuti con i trattamenti sistemici4. Si distinguono, abitualmente, trattamenti sistemici convenzionali e "mirati". I trattamenti convenzionali comprendono, tradizionalmente, la PUVA terapia, associazione di psoraleni per via orale ed esposizione a luce ultravioletta, la ciclosporina, il retinoide acitretina, il metotrexate, e, nei paesi di lingua tedesca, i derivati dell'acido fumarico. La PUVA terapia è in fase di progressivo abbandono per la scarsa praticità, si richiedono trattamenti ciclici con più sedute settimanali, e per i rischi associati al trattamento come lo sviluppo di tumori cutanei. La ciclosporina non è utilizzabile per periodi di trattamento continuativo di durata superiore a 6 mesi e rappresenta un farmaco utilizzabile per un rapido controllo a breve termine di forme eruttive di psoriasi prima di passare ad altre modalità terapeutiche. L'acitretina è dotata di limitata attività nella psoriasi cronica a placche. Il metotrexate per efficacia, sicurezza e costo, rappresenta il trattamento di riferimento per il controllo a lungo termine della malattia. Gli esteri dell'acido fumarico sono pure efficaci e sufficientemente sicuri ma non sono attualmente disponibili nel nostro Paese: la componente considerata come attiva, il dimetilfumarato, lo sarà nel prossimo futuro (l'autorizzazione alla commercializzazione da parte del Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP, è avvenuta a fine aprile 2017). I trattamenti "mirati" cui si attribuisce una maggiore specificità d'azione rispetto ai trattamenti definiti come convenzionali, comprendono sia farmaci "biologici" sia, in misura molto più limitata, piccole molecole. Il termine "biologico" indica molecole, anticorpi e proteine di fusione, prodotte attraverso sofisticate biotecnologie. L'utilizzo del termine è stato criticato e sembra avere più valore per il marketing, concorrendo a caratterizzare il brand, che un chiaro significato farmacologico. I farmaci biologici attualmente disponibili per il trattamento della psoriasi e dell'artrite psoriasica comprendono anticorpi monoclonali diretti contro il TNF, infliximab, adalimumab, e, limitatamente all'indicazione "artrite psoriasica", golimumab e certolizumab, la proteina di fusione antagonista di TNF, etanercept, l'anticorpo monoclonale diretto contro la frazione p40 di IL-12/23, ustekinumab, e l'anticorpo monoclonale diretto contro IL-17, secukinumab. In fase di avanzato sviluppo, tra gli altri, vi sono nuovi antagonisti di IL-17 come ixekizumab e brodalumab, e alcuni antagonisti della frazione p19 dell'interleuchina 23. Tra le piccole molecole con effetto d'inibizione selettiva di alcuni meccanismi infiammatori della psoriasi e per uso orale vanno ricordate apremilast e tofacitinib. Il primo, inibitore selettivo della fosfodiesterasi 4 ha moderata efficacia e costo elevato e ha avuto nel 2015 parere favorevole dal CHMP dell'European Medicines Agency (EMA) per il trattamento della psoriasi moderata-grave e della artrite psoriasica in soggetti che non abbiano risposto o presentino controindicazioni o intolleranza ai trattamenti convenzionali. In Italia, l?Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha autorizzato la rimborsabilità da parte del Servizio Sanitario Nazionale nell?indicazione artrite psoriasica in pazienti adulti che abbiano risposto in modo inadeguato o siano risultati intolleranti ad almeno due disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) convenzionali, e in cui i farmaci biologici siano controindicati o non tollerati (Gazzetta Ufficiale n. 34 del 10 Febbraio 2017). Tofacitinb, inibitore degli enzimi Janus chinasi (JAK) 1 e 3, è ancora in sviluppo per l'indicazione psoriasi e artrite psoriasica. Nel 2015 ha avuto parere sfavorevole dalla Food and Drug Administration (FDA) per l'indicazione psoriasi mentre, recentemente, è stato approvato per l'indicazione artrite reumatoide negli Stati Uniti e nell'Unione Europea. I farmaci biologici, a eccezione di secukinumab, sono registrati e rimborsati come trattamenti di seconda linea, in pazienti con psoriasi moderata-grave che non abbiano risposto, che presentino controindicazioni o che siano intolleranti, ad altre terapie sistemiche, comprendenti ciclosporina, metotrexate e PUVA terapia. Secukinumab ha una registrazione che non prevede tale limitazione, essendo l'indicazione genericamente estesa a pazienti adulti con psoriasi a placche da moderata a grave. Tutti i biologici disponibili al momento, incluso secukinumab, sono registrati per il trattamento dell'artrite psoriasica in pazienti che non abbiano risposto in modo soddisfacente ai DMARDs tradizionali. Per i farmaci biologici con brevetto registrato da oltre vent'anni, esiste la possibilità di sviluppare "copie" da parte di aziende differenti rispetto a quelle detentrici del brevetto: tali copie approvate dagli Enti Regolatori vengono definite come "biosimilari". I biosimilari sono ritenuti analoghi, per caratteristiche fisico-chimiche, efficacia clinica e sicurezza, al farmaco originario precedentemente brevettato, e offrono il vantaggio di una significativa riduzione di prezzo. Questo aspetto non è irrilevante considerando gli alti costi dei trattamenti "mirati" (il costo per paziente con i farmaci "mirati" non è inferiore a 10.000 euro/anno). Attualmente, è stato registrato a livello europeo il biosimilare di infliximab e lo saranno, a breve, anche quelli di etanercept e adalimumab. I farmaci biologici non hanno, in generale, la tossicità d'organo che può gravare sui farmaci convenzionali5. Vi è, tuttavia, un aumentato rischio di infezioni anche gravi e di riattivazione di infezioni latenti. Per questo è imperativo, prima del trattamento, uno screening per la tubercolosi latente, l'epatite virale B e C e l'infezione da HIV. Tra le possibili reazioni avverse ai farmaci biologici vi sono rare reazioni da ipersensibilità immediata o ritardata e potenziali e rari effetti connessi con uno sbilanciamento delle citochine (cytokine imbalance syndrome) con possibile riduzione di alcune risposte immunitarie o con lo sviluppo di auto-immunità. I farmaci anti-TNF possono aggravare un'insufficienza cardiaca congestizia grave (stadi III e IV NYHA) o scatenare malattie demielinizzanti. In linea di principio, è anche possibile un aumentato rischio di tumori connesso con una riduzione dell'immunosorveglianza anti-tumorale Si può avere, nel tempo, una riduzione di risposta ai trattamenti biologici specie con gli anti-TNF. Tale riduzione può essere connessa con lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti il farmaco. Considerando anche i costi connessi con l'impiego di farmaci biologici, è crescente l'interesse a identificare biomarker che possano rappresentare predittori di risposta clinica, personalizzando i trattamenti. Allo stato attuale, non vi sono biomarker che possano essere utilizzati efficacemente nella routine clinica6.
 
I limiti dello sviluppo clinico
Nel 2003, prima che iniziasse la rivoluzione dei "biologici", l'European Dermato-Epidemiology Network (EDEN), una rete di collaborazione tra dermatologi ed epidemiologi clinici, condusse un'analisi di qualità e rilevanza degli studi clinici controllati sulla psoriasi, sottolineando limiti e possibili aree di miglioramento7. A distanza di oltre 15 anni, non si può dire che vi siano stati rilevanti cambiamenti. La velocità di sviluppo di nuovi agenti farmacologici per la psoriasi non è stata accompagnata da avanzamenti comparabili nella metodologia della ricerca clinica. La mancanza d'innovazione metodologica è in buona parte riflessa dal successo perdurante di una misura impiegata per giudicare della gravità della malattia e della risposta ai trattamenti come l'indice PASI la cui inadeguatezza e inefficienza clinimetrica è stata ripetutamente documentata. In particolare, non esiste alcune prova che l'indice PASI rappresenti un indice surrogato affidabile di misure di esito rilevanti per i pazienti8. A lungo termine, misure di esito categoriche applicabili in tutti i pazienti sembrano preferibili. Queste possono includere il numero di pazienti in remissione, le recidive e i flare-up di malattia, il numero di ricoveri ospedalieri o consultazioni ambulatoriali. I drop-out hanno una rilevanza particolare dato che possono riflettere fortemente l'insoddisfazione verso il trattamento. Altro limite metodologico è la contrazione delle tradizionali fasi di sviluppo dei farmaci, con la combinazione di disegni clinici di dose-finding con studi di efficacia più propriamente di fase 3. Tale compressione rende difficile identificare le ipotesi primarie su cui gli studi sono disegnati e condotti. Gli studi clinici, nella quasi totalità dei casi ristretti alla psoriasi cronica a placche, adottano criteri di selezione dei pazienti molto stringenti, con esclusione di pazienti anziani (65 anni è il limite superiore d'età nella maggioranza degli studi) e di pazienti complessi con rilevanti comorbidità. Una conseguenza è la difficoltà a generalizzare i risultati alla popolazione dei pazienti con psoriasi osservati nella pratica clinica. Vi sono dati che mostrano come i pazienti con caratteristiche che li avrebbe esclusi dalle sperimentazioni, trattati nella cosiddetta "real life" con i biologici, hanno più frequentemente reazioni avverse anche gravi rispetto ai pazienti potenzialmente eligibili9. La ricerca clinica adotta rigidi protocolli con dosaggi fissi. Mancano dati sulla possibilità di migliorare i risultati combinando farmaci e sulla possibilità di mantenere i risultati nel tempo nei pazienti che hanno ottenuto risposte ottimali, riducendo i dosaggi o sospendendo i farmaci. Solo studi pragmatici con interventi multifattoriali e misure di esito clinicamente rilevanti, differenti rispetto al PASI, potrebbero rispondere a domande quali la prevenzione di progressione di malattia in pazienti con storia di malattia recente o la prevenzione della disabilità connessa con una lunga storia di malattia. Dati recenti indicano che una riduzione del peso anche modesta in soggetti sovrappeso od obesi può di per sé ridurre l'attività di malattia10. Altri dati suggeriscono che pazienti con psoriasi lieve ma con un impatto sproporzionato sulla qualità di vita, possono beneficiare da sostegno psicologico e da strategie di coping11.
 
Una storia italiana
In Italia, in concomitanza con l'introduzione del primo farmaco biologico nel 2006, L'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), avviò un programma di monitoraggio delle prescrizioni e di sorveglianza a lungo termine, degli esiti, definito come programma Psocare (Figura 2). In base al programma la prescrizione era ristretta a centri di riferimento, identificati, in base a criteri espliciti dalle Regioni. Inoltre, la possibilità di prescrizione era condizionata all'inserimento dei pazienti in un registro prospettico. Con tale programma, l?Italia ha giocato un ruolo pioneristico, riconosciuto a livello internazionale, nella valutazione di efficacia e sicurezza dei trattamenti per la psoriasi12. Tale progetto ha permesso di ottenere informazioni su oltre 20.000 nuove prescrizioni tanto di trattamenti convenzionali che di cosiddetti farmaci biologici. Seguendo i pazienti nel tempo con criteri condivisi e raccogliendo informazioni in modo standardizzato, il programma Psocare ha anche risposto pienamente alla richiesta di un atteggiamento ?pro-attivo? e anticipatorio di eventuali tossicità nella valutazione di sicurezza dei nuovi farmaci che è stata da più parti avanzata e particolarmente caldeggiata dall?Agenzia Europea dei Medicinali (EMA). Importante è stato anche il ruolo dello Psocare nell?organizzare l?assistenza della psoriasi in Italia, attraverso l'istituzione di centri di riferimento, i centri Psocare: un primo tentativo di ?messa in funzione? di percorsi diagnostico-terapeutici uniformi e condivisi in dermatologia. Il programma Psocare è rimasto attivo fino al 2010. Successivamente, è stato sospeso in attesa di una riorganizzazione dell'insieme dei registri coordinati dall'AIFA. Di fatto, il programma non è più stato ripreso fino all'inizio del 2015, quando un "registro di appropriatezza" cartaceo, fondamentalmente burocratico, è stato reso obbligatorio in combinazione con l'introduzione in commercio del farmaco secukinumab. Considerando la previsione di ingresso, nel prossimo futuro, di nuovi farmaci biologici, di piccole molecole e di biosimilari, la latitanza dell'AIFA e la mancanza di un registro prospettico in Italia è particolarmente preoccupante, anche alla luce della frammentazione del SSN a livello regionale e delle differenze marcate tra regioni nella prescrizione dei farmaci biologici. Analisi dei dati dello studio Psocare mostrano che la prescrizione dei farmaci a più alto costo come i biologici non è distribuita omogeneamente, variando in funzione dello stato socioeconomico, anche dopo aggiustamento per la gravità di malattia, con la tendenza a prescrivere con più frequenza tali farmaci, nei pazienti con stato socio-economico più elevato13. Non bisogna dimenticare che l'innovazione è sostenibile solo in un sistema governato. In assenza di controllo, si rischia che le risorse non siano sufficienti o che vengano distribuite in modo difforme all'interno della popolazione. La vera sfida, per il futuro, è quella di definire le priorità per un'agenda di ricerca indipendente, in collaborazione con i pazienti e adottando il punto di vista del SSN.
 
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